Спинраза

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА

Данное краткое содержание не включает в себя всю информацию, необходимую для безопасного и эффективного использования препарата SPINRAZATM. Смотрите полную инструкцию по применению препарата СПИНРАЗА.

СПИНРАЗА (нузинерсен), раствор для инъекций, предназначен для интратекального введения

Впервые одобрен в США: 2016 год

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

СПИНРАЗА является антисмысловым олигонуклеотидом, деятельность которого направлена на ген выживаемости мотонейронов 2 (SMN2). Препарат используется при лечении спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста (1)

ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ

Препарат СПИНРАЗА предназначен для интратекального введения (2.1.)

Информация о дозировке (2.1.)

  • Рекомендованная дозировка составляет 12 мг (5 мл) за одно введение
  • Лечение препаратом СПИНРАЗА необходимо начинать с 4 насыщающих доз; первые три насыщающие дозы необходимо вводить с интервалом в 14 дней; четвертую насыщающую дозу необходимо ввести через 30 дней после введения третьей дозы; в последующий период необходимо вводить поддерживающую дозу раз в 4 месяца

Важные инструкции по подготовке и введению (2.2.)

  • Перед введением препарату необходимо дать нагреться до комнатной температуры
  • Введение следует осуществлять в течение 4 часов после извлечения препарата из ампулы
  • Перед введением необходимо извлечь 5 мл спинномозговой жидкости
  • Вводить в виде болюсной инъекции интратекально в течение 1-3 минут

Лабораторные анализы и мониторинг с целью оценки безопасности препарата (2.3)

  • В исходном состоянии и перед введением каждой дозы необходимо замерять количество тромбоцитов в крови, проводить лабораторные испытания с целью оценки свертываемости крови, а также разовые количественные анализы уровня содержания белка в моче

ФОРМА ВЫПУСКА И КОНЦЕНТРАЦИЯ

Раствор для инъекций: 12 мг/5 мл (2,4 мг/мл) в ампулах на один прием (3)

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Отсутствуют.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

  • Тромбоцитопения и патологии свертываемости крови: повышенный риск осложнений в виде кровотечения; в исходном состоянии и перед введением каждой дозы необходимо проводить анализы (5.1., 2.3.)
  • Нефротоксичность: в исходном состоянии и перед введением каждой дозы необходимо проводить разовые количественные анализы уровня содержания белка в моче (5.2., 2.3.)

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у не менее 20 % пациентов, проходивших лечение препаратом СПИНРАЗА, не менее чем на 5 % чаще, нежели у пациентов в контрольной группе, являются: инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей и запор (6.1.)

Для сообщения информации о ПОДОЗРЕВАЕМЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ обращайтесь в компанию Biogen по номеру телефона 1-800-456-2255 или в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по номеру телефона 1-800-FDA-1088 либо через веб-сайт www.fda.gov/medwatch.


С ИНФОРМАЦИЕЙ ДЛЯ ПАЦИЕНТА можно ознакомиться в статье 17

Редакция: декабрь 2016 года

ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА: СОДЕРЖАНИЕ*

1 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

2 ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ

2.1. Информация о дозировке

2.2. Важные инструкции по подготовке и введению

2.3. Лабораторные анализы и мониторинг с целью оценки безопасности препарата

3 ФОРМА ВЫПУСКА И КОНЦЕНТРАЦИЯ

4 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

5 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

5.1. Тромбоцитопения и патологии свертываемости крови

5.2. Нефротоксичность

6 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

6.1. Опыт клинических исследований

6.2. Иммуногенность

8 ПРИМЕНЕНИЕ У ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ

8.1. Беременность
8.2. Грудное вскармливание
8.4. Применение у пациентов детского возраста
8.5. Применение у пожилых пациентов

11 ОПИСАНИЕ

12 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

12.1. Механизм действия

12.2. Фармакодинамика

12.3. Фармакокинетика

13 НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

13.1. Канцерогенез, мутагенез и снижение фертильности

14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

14.1. Клиническое исследование у пациентов с СМА, начавшейся в младенческом возрасте

16 ФОРМА ПОСТАВКИ/ХРАНЕНИЕ И ТРАНСПОРТИРОВКА

16.1 Форма поставки

16.2 Хранение и транспортировка

17 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

*Разделы или подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению препарата, не перечислены.

ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА

1 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

СПИНРАЗА назначается при лечении спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых пациентов и пациентов детского возраста.

2 ДОЗИРОВКА И ВВЕДЕНИЕ

2.1. Информация о дозировке

СПИНРАЗА вводится интратекально медицинским работником, имеющим опыт осуществления люмбальных пункций, либо под его руководством.

Рекомендованная дозировка

Рекомендованная дозировка составляет 12 мг (5 мл) за одно введение.

Лечение препаратом СПИНРАЗА необходимо начинать с 4 насыщающих доз. Первые три насыщающие дозы необходимо вводить с интервалом в 14 дней. Четвертую насыщающую дозу необходимо ввести через 30 дней после введения третьей дозы.В последующий период необходимо вводить поддерживающую дозу раз в 4 месяца.

Пропуск дозы

В случае задержки или пропуска введения насыщающей дозы введите СПИНРАЗУ как можно скорее, сохраняя интервал не менее 14 дней между дозами, затем продолжите введение доз в соответствии с назначением врача. В случае задержки или пропуска введения поддерживающей дозы, введите СПИНРАЗУ как можно скорее, затем продолжите введение доз раз в 4 месяца.

2.2. Важные инструкции по подготовке и введению

Препарат СПИНРАЗА предназначен только для интратекального введения.

СПИНРАЗУ необходимо подготавливать и использовать в соответствии со следующими этапами с применением асептического метода. Каждая ампула рассчитана только на одну дозу.

Подготовка

  • Храните СПИНРАЗУ в картонной коробке в холодильнике до момента использования.
  • Дайте ампуле СПИНРАЗЫ нагреться до комнатной температуры (25°С/77°F) перед введением. Не используйте внешние источники тепла.
  • Перед введением проверьте ампулу СПИНРАЗЫ на предмет наличия взвешенных частиц и обесцвечивания. Не вводите СПИНРАЗУ в случае обнаружения видимых частиц или обесцвечивания жидкости в ампуле.
  • Наберите 12 мг (5 мл) СПИНРАЗЫ из ампулы на один прием в шприц и утилизируйте неиспользованное содержимое ампулы.
  • Введите СПИНРАЗУ в течение 4 часов после извлечения препарата из ампулы.

Введение

  • В зависимости от клинического состояния пациента следует рассмотреть возможность седации.
  • Для контроля интратекального введения СПИНРАЗЫ, в особенности пациентам младшего возраста, следует рассмотреть возможность использования ультразвуковых или иных методов визуализации.
  • Перед введением необходимо извлечь 5 мл спинномозговой жидкости.
  • Вводить в виде болюсной инъекции интратекально в течение 1-3 минут с использованием иглы для спинальной анестезии [см. раздел «Дозировка и введение (2.1.)»]. СПИНРАЗУ нельзя вводить на тех участках, где на коже видны признаки инфекции или воспаления.

2.3. Лабораторные анализы и мониторинг с целью оценки безопасности препарата

В исходном состоянии и перед введением каждой дозы СПИНРАЗЫ необходимо проводить лабораторные анализы следующих показателей, в соответствии с клинической необходимостью [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности» (5.1., 5.2.)]:

  • Количество тромбоцитов в крови
  • Протромбиновое время; активированное частичное тромбопластиновое время
  • Разовый количественный анализ уровня содержания белка в моче

3 ФОРМА ВЫПУСКА И КОНЦЕНТРАЦИЯ

Раствор для инъекций: 12 мг/5 мл (2,4 мг/мл) нузинерсена в виде прозрачного бесцветного раствора в ампулах на один прием.

4 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Отсутствуют.

5 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

5.1. Тромбоцитопения и патологии свертываемости крови

После введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов наблюдаются патологии свертываемости крови и тромбоцитопения, в том числе острая тяжелая тромбоцитопения.

По результатам клинического исследования у 6 из 56 (11 %) пациентов, проходивших лечение СПИНРАЗОЙ и имеющих в исходном состоянии нормальный или превышающий норму уровень содержания тромбоцитов в крови, уровень содержания тромбоцитов в крови оказался ниже нормы в сравнении с 0 из 28 пациентов контрольной группы, принимавших плацебо. Ни у одного пациента в этом исследовании не наблюдалось количество тромбоцитов менее 50 000 клеток на микролитр, ни у одного пациента не наблюдалось устойчивое снижение количества тромбоцитов, несмотря на продолжительный прием препарата.

В связи с риском тромбоцитопении и патологий свертываемости крови при приеме СПИНРАЗЫ пациенты могут подвергаться повышенному риску развития осложнений в виде кровотечения.

Необходимо проводить лабораторные анализы для оценки количества тромбоцитов и свертываемости крови в исходном состоянии и перед каждым введением СПИНРАЗЫ, а также по мере клинической необходимости.

5.2. Нефротоксичность

После введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов наблюдаются признаки нефротоксичности, в том числе потенциально летальный гломерулонефрит.

СПИНРАЗА обнаруживается в почках. Почки также производят ее выведение из организма [см. раздел «Клиническая фармакология» (12.3.)]. По результатам клинического исследования (средняя продолжительность лечения – 7 месяцев) у 17 из 51 (33 %) пациентов, проходивших лечение СПИНРАЗОЙ, наблюдался повышенный уровень содержания белка в моче в сравнении с 5 из 25 (20 %) пациентов контрольной группы, принимавших плацебо. В группе пациентов, страдающих СМА с поздним началом (средняя продолжительность лечения – 34 месяца), у 36 из 52 (69 %) пациентов наблюдался повышенный уровень содержания белка в моче. В рамках данных исследований повышение уровня содержания креатинина сыворотки крови или цистатина С не наблюдалось. Необходимо проводить разовые количественные анализы уровня содержания белка в моче (предпочтительно с использованием первого образца мочи, собранного утром) в исходном состоянии и перед введением каждой дозы СПИНРАЗЫ. При обнаружении концентрации белка в моче, превышающей 0,2 г/л следует рассмотреть возможность проведения повторного анализа и дальнейшей оценки.

6 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

В других разделах инструкции по применению препарата приводится подробное описание следующих серьезных нежелательных реакций:

  • Тромбоцитопения и патологии свертываемости крови [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности» (5.1.)]
  • Нефротоксичность [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности» (5.2.)]

6.1. Опыт клинических исследований

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемую в рамках клинических исследований СПИНРАЗЫ, нельзя напрямую сравнивать с частотой, наблюдаемой в рамках клинических исследований других препаратов. Кроме того, такая частота может не совпадать с частотой, наблюдаемой на практике.

Данные, приведенные ниже, относятся к 173 пациентам, принимавшим СПИНРАЗУ (50 % пациентов мужского пола, 82 % представителей европеоидной расы), в том числе к 120 пациентам, принимавшим препарат на протяжении не менее 6 месяцев, и к 83 пациентам, принимавшим препарат на протяжении не менее 1 года. Безопасность СПИНРАЗЫ изучалась у пациентов младенческого возраста с симптомами СМА, на момент начала исследования их возраст составлял приблизительно 1-8 месяцев; она также изучалась в рамках плацебо-контролируемого исследования (n=80 – СПИНРАЗА, n=41 – контрольная группа, принимавшая плацебо); и в рамках открытых клинических исследований у пациентов младенческого возраста, находящихся на предсимптоматической и симптоматической стадиях (n=37), а также открытых клинических исследований у пациентов, страдающих СМА с поздним началом (n=56, возраст на момент начала исследования: 2-15 лет). В рамках контролируемого исследования у пациентов младенческого возраста с симптомами СМА препарат принимали: 41 пациент – на протяжении не менее 6 месяцев, 19 пациентов – на протяжении не менее 12 месяцев.

При проведении контролируемого исследования характеристики заболевания в исходном состоянии были по большей части аналогичны как у пациентов, принимавших СПИНРАЗУ, так и у пациентов контрольной группы, принимавших плацебо, за исключением того факта, что у пациентов, принимавших СПИНРАЗУ, в исходном состоянии наблюдался более высокий процент парадоксального дыхания (89 % по сравнению с 66 %), симптомов пневмонии или других заболеваний органов дыхания (35 % по сравнению с 22 %), проблем с глотанием или кормлением (51 % по сравнению с 29 %) и потребности в использовании аппаратов для поддержки дыхания (26 % по сравнению с 15 %) в сравнении с пациентами контрольной группы, принимавшими плацебо.

В рамках контролируемого исследования наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у не менее 20 % пациентов, проходивших лечение препаратом СПИНРАЗА, не менее чем на 5 % чаще, нежели у пациентов в контрольной группе, являются: инфекция нижних дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей и запор. Ателектаз, являющийся серьезной нежелательной реакцией, чаще наблюдался у пациентов, принимавших СПИНРАЗУ (14 %), чем у пациентов контрольной группы (5 %). В связи с младенческим возрастом пациентов в контролируемом исследовании, оценка нежелательных реакций, о наличии которых пациенты сообщают устно, не могла быть проведена.

Таблица 1. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у не менее 5 % пациентов, принимавших СПИНРАЗУ, не менее чем на 5 % чаще или не менее чем в 2 раза чаще, нежели у пациентов в контрольной группе в рамках контролируемого исследования у пациентов младенческого возраста с симптомами СМА

Нежелательные реакции СПИНРАЗА, 12 мг1
N=80
%
Контрольная группа, принимавшая плацебо
N=41
%
Инфекция нижних дыхательных путей2 43 29
Инфекция верхних дыхательных путей3 39 34
Запор 30 22
Прорезывание зубов 14 7
Заложенность верхних дыхательных путей 6 2
Аспирация 5 2
Инфекция органов слуха 5 2
Сколиоз 5 2

1Четыре насыщающих дозы, затем по 12 мг (5 мл) раз в 4 месяца

2Сюда включаются пневмония, бронхиолит, вирусная пневмония, бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиальным вирусом, инфекция нижних дыхательных путей, бактериальная пневмония, бронхит, вирусный бронхит, пневмония, вызванная бактерией моракселлой, пневмония, вызванная вирусом парагриппа, вирусная инфекция нижних дыхательных путей, легочная инфекция, пневмония, вызванная вирусом гриппа, псевдомонадная пневмония, пневмония, вызванная респираторно-синитиальным вирусом

3Сюда включаются инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, ринит, фарингит и трахеит

При проведении открытого клинического исследования у пациентов младенческого возраста с симптомами СМА у одного пациента, принимавшего СПИНРАЗУ, была выявлена тяжелая гипонатриемия, в связи с чем потребовался дополнительный прием соли на протяжении 14 месяцев.

Сообщается о случаях возникновения сыпи у пациентов, принимавших СПИНРАЗУ. У одного пациента через 8 месяцев после начала приема СПИНРАЗЫ появились красные макулярные поражения кожи, не сопровождавшиеся болевым синдромом, на предплечье, ноге и стопе, не проходившие в течение 8 недель. Поражения изъязвились и зарубцевались на протяжении 4 недель и исчезли через несколько месяцев. У второго пациента через десять месяцев после начала приема СПИНРАЗЫ появились красные макулярныя поражения кожи на щеке и кисти, исчезнувшие через 3 месяца. В обоих случаях пациенты продолжали прием СПИНРАЗЫ, сыпь исчезла самопроизвольно.

Согласно наблюдениям, проводимым в ходе контролируемого исследования, введение СПИНРАЗЫ пациентам младенческого возраста может вызывать замедление роста. Что касается обратимости влияния СПИНРАЗЫ на рост при прекращении приема препарата, данные отсутствуют.

Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, страдающих СМА с поздним началом, в рамках открытых исследований были головная боль (50 %), боль в спине (41 %) и постпункционный синдром (41 %). Большинство из этих реакций возникали в течение 5 дней после люмбальной пункции. Другие нежелательные реакции, проявившиеся у этих пациентов, совпадали с нежелательными реакциям, наблюдавшимися в рамках контролируемого исследования.

6.2. Иммуногенность

У 126 пациентов был определен иммунный ответ на нузинерсен при помощи оценки образцов плазмы в исходном состоянии и после начала лечения на наличие антител к препарату. У пяти (4 %) пациентов были обнаружены антитела, образовавшиеся в результате лечения. Из этих пяти пациентов у 3 состояние было транзиторным, у 2 – персистентным. Для оценки влияния антител на клинический ответ, нежелательные реакции или фармакокинетический профиль нузинерсена данных недостаточно.

Обнаружение формирования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на частоту обнаружения антител (в том числе нейтрализующих антител) в ходе анализа могут влиять несколько факторов, в том числе методология анализа, условия работы с образцом, время забора образца, сопутствующие лекарственные препараты и заболевания. В связи с вышесказанным сравнение частоты обнаружения антител к СПИНРАЗЕ в рамках исследований, описанных ниже, с частотой обнаружения антител в рамках других исследований или в отношении других продуктов, может быть нецелесообразным.

8 ПРИМЕНЕНИЕ У ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ

8.1. Беременность

Краткое описание рисков

О рисках развития плода, связанных с приемом СПИНРАЗЫ беременными женщинами, данные отсутствуют. В рамках исследований на животных, в ходе которых нузинерсен вводился посредством подкожной инъекции мышам и кроликам во время беременности, нежелательного воздействия на эмбриофетальное развитие не наблюдалось (см. раздел «Данные»).

Среди всей совокупности населения США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 до 4 % и от 15 до 20 % соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной категории пациентов неизвестен.

Данные

Данные, полученные в ходе исследований на животных

При подкожном введении нузинерсена (0, 3, 10 или 25 мг/кг) самцам и самкам мышей раз в 2 дня до и во время спаривания, а также продолжении введения вещества самкам в ходе органогенеза нежелательного воздействия на эмбриофетальное развитие не наблюдалось. При подкожном введении нузинерсена (0, 6, 12,6 или 25 мг/кг) беременным крольчихам раз в 2 дня в ходе органогенеза не привело к возникновению признаков токсичности, влияющей на эмбриофетальное развитие.

8.2. Грудное вскармливание

Краткое описание рисков

О присутствии нузинерсена в человеческом молоке, воздействии этого вещества на младенца в период грудного вскармливания или воздействии препарата на выработку молока в организме женщины данные отсутствуют. Необходимо рассмотреть преимущества грудного вскармливания для развития ребенка, а также для здоровья, с одной стороны, и клиническую необходимость приема матерью СПИНРАЗЫ, а также потенциальное нежелательное воздействие СПИНРАЗЫ или заболевания матери на младенца в период грудного вскармливания, с другой стороны.

8.4. Применение у пациентов детского возраста

СПИНРАЗА была признана безопасной и эффективной при приеме пациентами детского возраста: от рождения до 17 лет [см. раздел «Клинические исследования» (14.1.)].

Данные о токсичности, полученные в ходе исследований на детенышах животных

В рамках исследований токсичности на детенышах обезьян при интратекальном введении нузинерсена (0, 0,3, 1 или 3 мгна дозу на протяжении 14 недель и 0, 0,3 1 или 4 мг на дозу на протяжении 53 недель) у животных наблюдалась гистопатология мозга (вакуолизация нейронов и некроз/продукты распада клеток в гиппокампе) при средней и высокой дозировке, а также острые транзиторные нарушения рефлексов нижних отделов спинного мозга при высокой дозировке в каждом исследовании. Кроме того, при проведении теста на обучаемость и функционирование памяти у обезьян при приеме высокой дозировки на протяжении 53 недель были обнаружены возможные нейроповеденческие дефекты. Дозировка, при приеме которой у обезьян нежелательного воздействия в плане нейрогистопатологии не возникает (0,3 мг на дозу), приблизительно равна дозировке для человека при расчете в годовом исчислении и с учетом поправки на межвидовую разницу объема спинномозговой жидкости.

8.5. Применение у пожилых пациентов

СМА является заболеванием, преимущественно наблюдающимся у детей и молодых людей; поэтому данные о приеме СПИНРАЗЫ пожилыми пациентами отсутствуют.

11 ОПИСАНИЕ

Препарат СПИНРАЗА содержит нузинерсен, являющийся модифицированным антисмысловым олигонуклеотидом, в котором 2’-гидроксильные группы в рибофуранозильных кольцах замещены 2’-О-2-метоксиэтиловыми группами, а фосфатные звенья – фосфоротиоатными звеньями. Нузинерсен связывается с определенной последовательностью интрона, нижележащего по отношению к экзону 7 в транскрипте SMN2. Структурная формула вещества следующая:

spinraza-img-1

R=OCH2CH2OCH3

СПИНРАЗА поставляется в виде стерильного бесцветного раствора без консервантов для интратекального введения в стеклянных ампулах на один прием. В 1 мл раствора содержится 2,4 мг нузинерсена (эквивалентно 2,53 мг натриевой соли нузинерсена). В 1 мл раствора также содержится кальция хлорид двуводный (0,21 мг) согласно Фармакопее США, магния хлорид шестиводный (0,16 мг) согласно Фармакопее США, калия хлорид (0,22 мг) согласно Фармакопее США, натрия хлорид (8,77 мг) согласно Фармакопее США, натрия фосфат двухосновной безводный (0,10 мг) согласно Фармакопее США, натрия фосфат одноосновной двуводный (0,05 мг) согласно Фармакопее США и вода для инъекций согласно Фармакопее США. Продукт может содержать соляную кислоту или гидроксид натрия в целях регулировки уровня рН. Значение рН составляет ~7,2.

Молекулярная формула СПИНРАЗЫ следующая: С234Н323N61O128P17S17Na17, а молекулярная масса вещества составляет 7501,0 дальтона.

12 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

12.1. Механизм действия

Препарат СПИНРАЗА является антисмысловым олигонуклеотидом (АСО), предназначенным для лечения СМА, вызванной мутациями длинного плеча хромосомы 5, вызывающими дефицит белка SMN. В ходе анализов и исследований invitro на трансгенных животных, моделирующих СМА, было установлено, что СПИНРАЗА повышает включение экзона 7 в транскриптах матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в гене SMN2 и выработку полноразмерного белка SMN.

12.2. Фармакодинамика

В образцах аутопсии (n=3) из грудного отдела позвоночника обнаружены более высокие уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) гена SMN2, содержащей экзон 7, в сравнении с младенцами с СМА, не проходившими лечение препаратом.

Электрофизиология сердца

Из 121 пациента, страдающего от спинальной мышечной атрофии и принимающего СПИНРАЗУ или плацебо, значения интервала QT с корректировкой Фридериция составили > 500 мс и отклонения от значений до начала лечения составили > 60 мс у 5 % пациентов, принимавших СПИНРАЗУ. У пациентов, проходивших лечение СПИНРАЗОЙ, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, не наблюдалось увеличение частоты возникновения нежелательных реакций со стороны сердца, связанных с задержкой реполяризации желудочков.

12.3. Фармакокинетика

Всасывание

Интратекальное введение СПИНРАЗЫ в спинномозговую жидкость позволяют нузинерсену распространиться от спинномозговой жидкости к целевым тканям центральной нервной системы (ЦНС). После интратекального введения остаточная концентрация нузинерсена в плазме была относительно низкой в сравнении с остаточной концентрацией в спинномозговой жидкости. Срединные значения времени достижения максимального содержания в плазме Tmaxнаходились в диапазоне от 1,7 до 6,0 часов. Средние значения максимальной концентрации в плазме Cmax и площади под фармакокинетической кривой зависимости концентрации от времени (AUC) увеличились приблизительно пропорционально принимаемой дозе вплоть до дозы в 12 мг.

Распределение

Согласно данным аутопсии пациентов (n=3) СПИНРАЗА при интратекальном введении распределяется по тканям ЦНС и периферийным тканям, например, по скелетной мускулатуре, тканям печени и почек.

Выведение

Метаболизм

Метаболизм нузинерсена происходит посредством гидролиза экзонуклеазой (3’-5’), нузинерсен не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов CYP450.

Экскреция

Средний конечный период полувыведения оценивается в 135-177 дней в спинномозговой жидкости и в 63-87 дней в плазме. Основным путем выведения нузинерсена и его метаболитов с укороченными цепочками, скорее всего, является экскреция с мочой. Через 24 часа после введения в моче было обнаружено только 0,5 % введенной дозы.

13 НЕКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ

13.1. Канцерогенез, мутагенез и снижение фертильности

Канцерогенез

Долгосрочных исследований на животных с целью оценки канцерогенного потенциала нузинерсена не проводились.

Мутагенез

В ходе анализов invitro(тест Эймса и анализ хромосомных аберраций в клетках линии СНО) и invivo(выявление микроядер у мышей) не было выявлено признаков генотоксичности нузинерсена.

Снижение фертильности

При подкожном введении нузинерсена (0, 3, 10 или 25 мг/кг) мышам раз в 2 дня до и во время спаривания, а также продолжении введения вещества самкам в ходе органогенеза нежелательного воздействия на фертильность самцов или самок не наблюдалось.

14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность СПИНРАЗЫ была продемонстрирована в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием пациентов с симптомами СМА, начавшейся в младенческом возрасте, а также была подтверждена результатами открытых клинических исследований с участием пациентов с СМА на предсимптоматической и симптоматической стадиях.

14.1. Клиническое исследование у пациентов с СМА, начавшейся в младенческом возрасте

Данное исследование являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием 12 пациентов младенческого возраста (≤ 7 месяцев на момент введения первой дозы) с симптомами и диагностированной СМА (симптомы начали проявляться в возрасте до 6 месяцев). Посредством рандомизации пациентов распределили в соотношении 2:1 для введения СПИНРАЗЫ или плацебо.

На основании данных умерших пациентов, пациентов, покинувших исследование, или пациентов, прошедших лечение на протяжении не менее 183 дней, был проведен запланированный промежуточный анализ эффективности. Из 82 пациентов, данные которых были включены в промежуточный анализ, 44 % были мужского пола, 56 % – женского. Возраст на момент первого введения препарата находился в диапазоне от 30 до 262 дней (срединное значение – 181). Восемьдесят семь процентов (87 %) пациентов были представителями европеоидной расы, 2 % – негроидной, 4 % – монголоидной. Продолжительность лечения варьировалась от 6 до 442 дней (срединное значение – 261 день). Демографические данные на момент начала лечения были сбалансированно распределены между группой приема СПИНРАЗЫ и контрольной группой, за исключением возраста на момент первого введения препарата (срединное значение возраста: 175 и 206 дней соответственно). Пациенты были сбалансированно распределены между группой приема СПИНРАЗЫ и контрольной группой в отношении гестационного возраста, массы тела при рождении, продолжительности заболевания и количества копий гена SMN2 (2 копии у 98 % пациентов в обеих группах). Срединное значение продолжительности заболевания составило 14 недель. Было также небольшое несоответствие между возрастом начала проявления симптоматики: у 88 % пациентов в группе приема СПИНРАЗЫ и у 77 % пациентов в контрольной группе симптомы возникли в течение первых 12 недель жизни.

Основным критерием оценки в рамках промежуточного анализа было пропорциональное соотношение пациентов, у которых был достигнут терапевтический эффект: пациентов, у которых наблюдалось улучшение касательно достижения контрольных показателей моторного развития в соответствии с разделом 2 положений о неврологическом обследовании младенцев по Хаммерсмиту (HINE). Этот критерий предназначен для оценки семи различных областей моторного развития, причем максимальный балл составляет 2-4 балла по каждойобласти в зависимости от конкретного показателя, а общий максимальный балл составляет 26. Пациент, у которого был достигнут терапевтический эффект – это пациент, у которого наблюдалось улучшение способности «брыкаться» не менее чем на 2 балла (или достижение максимальногозначения – 4 балла) (сопоставимое с достижением как минимум 2 контрольных показателей) или улучшение способности удерживать головку, переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить как минимум на 1 балл (сопоставимое с достижением как минимум 1 контрольного показателя). Для того, чтобы классифицировать пациента как пациента, у которого был достигнут терапевтический эффект, улучшение у него должно было наблюдаться по большему количеству категорий, чем ухудшение. Из 82 пациентов, подходящих для промежуточного анализа, процент пациентов, достигших контрольных показателей моторного развития, в группе приема СПИНРАЗЫ статистически значимо превышал процент таких пациентов в контрольной группе приема плацебо (см. таблицу 2). На рисунке 1 наглядно представлено распределение чистого изменения общего балла по моторному развитию по сравнению с состоянием до начала лечения в соответствии с разделом 2 HINE.

Несмотря на то, что корректировка проблемы множественных сравнений при оценке статистических данных в ходе промежуточного анализа не проводилась, в рамках исследования терапевтический эффект также оценивался по филадельфийской шкале CHOP-INTEND(тестирование нейромышечных заболеваний младенцев, разработанное в детской больнице Филадельфии), предназначенной для оценки навыков моторики у пациентов с СМА, начавшейся в младенческом возрасте. Результаты CHOP-INTEND приведены в таблице 2.

Таблица 2. Достижение контрольных показателей моторного развития и результаты оценки по шкале CHOP-INTEND

Критерий оценки Пациенты, проходившие лечение СПИНРАЗОЙ (n=52)1 Пациенты, принимавшие плацебо в контрольной группе (n=30)1
Контрольные показатели моторного развития (раздел 2 HINE)
Терапевтический эффект в отношении достижения контрольных показателей моторного развития 21 (40 %)
р < 0,0001
0 (0 %)
Улучшение по шкале CHOP-INTEND в сравнении с исходным состоянием до начала лечения2
Не менее 4 баллов 33 (63 %) 1 (3 %)
Ухудшение по шкале CHOP-INTEND в сравнении с исходным состоянием до начала лечения2
Не менее 4 баллов 2 (4 %) 12 (40 %)

1В анализ были включены данные всех живых пациентов, в отношении которых имелась возможность проведения оценки на протяжении не менее 6 месяцев (183 дней), а также всех пациентов, которые умерли либо покинули исследование на момент проведения промежуточного анализа

2Корректировка проблемы множественных сравнений при оценке статистических данных в ходе промежуточного анализа не проводилась

Рисунок 1. Чистое изменение общего балла по моторному развитию (HINE) у пациентов, данные которых вошли в промежуточный анализ эффективности, процентное соотношение пациентов*

spinraza-img-2

*Для живых пациентов, продолжавших участие в исследовании, изменение общего балла по моторному развитию было рассчитано на день, являющийся самым поздним из следующих трех: день 183, день 302 и день 394.

Результаты контролируемого исследования у пациентов с СМА, начавшейся в младенческом возрасте, были подтверждены открытыми неконтролируемыми исследованиями, проведенными у пациентов с симптомами СМА в возрасте от 30 дней до 15 лет на момент введения первой дозы и пациентов на предсимптоматической стадии в возрасте от 8 до 42 дней на момент введения первой дозы. У пациентов, участвовавших в этих исследованиях, наблюдалась или была вероятность развития СМА 1-го, 2-го или 3-го типа. Некоторые пациенты достигли таких контрольных показателей, как способность сидеть без посторонней помощи, стоять или ходить, в то время как в отсутствие данного лечения достижение таких показателей не ожидалось бы, некоторые способности у них сохранились вплоть до возраста, в котором сохранение таких способностей было маловероятным. Кроме того, пациенты достигли таких возрастов, достижение которых не ожидалось с учетом количества копий гена SMN2 у пациентов, участвующих в исследовании.

Общие результаты, полученные в ходе контролируемого исследования у пациентов с СМА, начавшейся в младенческом возрасте, и открытых неконтролируемых исследований, подтверждают эффективность СПИНРАЗЫ у пациентов с различными типами СМА, а также, по всей вероятности, свидетельствуют в пользу раннего начала лечения СПИНРАЗОЙ.

16 ФОРМА ПОСТАВКИ/ХРАНЕНИЕ И ТРАНСПОРТИРОВКА

16.1. Форма поставки

Раствор для инъекций СПИНРАЗА является стерильным прозрачным бесцветным раствором, поставляемым в концентрации 12 мг/5 мл (2,4 мг/мл) в стеклянных ампулах на один прием без применения консервантов. Национальный код лекарственного средства (NDC) – 64406-058-01.

16.2. Хранение и транспортировка

Хранить в холодильнике при температуре от 2°Cдо 8°C (36°F-46°F) в оригинальной картонной упаковке для защиты от воздействия света. Не замораживать.

Препарат СПИНРАЗА необходимо беречь от воздействия света и хранить в оригинальной картонной упаковке вплоть до момента использования. При отсутствии возможности хранения в холодильнике СПИНРАЗУ можно хранить в ее оригинальной упаковке в защищенном от воздействия света месте при температуре не выше 30°C (86°F) на протяжении не более 14 дней.

Перед введением закрытые ампулы СПИНРАЗЫ можно при необходимости извлечь из холодильника и вернуть на место. После извлечения из оригинальной картонной упаковки общее суммарное время хранения вне холодильника не должно превышать 30 часов при температуре не выше 25°C (77°F).

17 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТА

Тромбоцитопения и патологии свертываемости крови

Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо проинформировать о том, что прием СПИНРАЗЫ может повысить риск кровотечения. Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, следует также проинформировать о важности проведения лабораторных анализов крови в исходном состоянии и перед введением каждой дозы с целью мониторинга признаков повышения вероятности кровотечения. Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, также нужно сообщить, что в случае неожиданного возникновения кровотечения следует обратиться за медицинской помощью [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности» (5.1.)].

Нефротоксичность

Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо проинформировать о том, что СПИНРАЗА может быть нефротоксичной. Пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, следует также проинформировать о важности проведения анализов мочи в исходном состоянии и перед введением каждой дозы с целью мониторинга признаков нефротоксичности [см. раздел «Предупреждения и меры предосторожности» (5.2.)].

Изготовлено для:

BiogenInc.

Cambridge,MA 02142

СПИНРАЗА является торговой маркой компании Biogen.

© 2016 Biogen

}