Альбутерол

Пилотное исследование применения альбутерола при лечении спинальной мышечной атрофии
Данная информация является актуальной по состоянию на 9 июня 2006 года.

Электронная версия данной статьи с обновленной информацией и необходимыми сервисами находится по адресу в Интернете: http://www.neurology.org/cgi/content/full/59/4/609
Аннотация. Цель данного пилотного исследования состояла в оценке действия альбутерола при лечении детей со спинальной мышечной атрофией (СМА). 13 пациентов (5 с СМА II-го типа и 8 с СМА III-го типа) принимали альбутерол перорально в течение 6 месяцев. Вследствие приема, по сравнению с базовым уровнем, через 6 месяцев наблюдалось значительное увеличение силы мышечного сокращения, форсированной жизненной емкости легких и безжировой массы тела (р <0,05). Альбутерол может оказывать положительное действие на пациентов с СМА, не создавая каких-либо значительных побочных эффектов. Для подтверждения указанных наблюдений необходимо проведение более обширных рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований.

Авторы: M. Kinali, MD; E. Mercuri, MD; M. Main, MA; F. De Biasia, MD; A. Karatza, MD; R. Higgins, BSc, SRR; L.M. Banks, DCR, SRR; A.Y. Manzur, MD; и F. Muntoni, MD

В ряде исследований документально зафиксировано действие β-адренергических агонистов на скелетные мышцы человека. Увеличение мышечной силы отмечалось при приеме здоровыми добровольцами, принимавшими альбутерол.1,2 Бета-2 агонисты также применялись для лечения пациентов с мышечной слабостью, вызванной острыми или хроническими заболеваниями, в том числе нейрогенной слабостью.3-5 В данном исследовании описывается действие альбутерола на группу детей со спинальной мышечной атрофией (СМА) II-го и III-го типа.

Пациенты и методы. Настоящее исследование было одобрено Комитетом по этике больницы Хаммерсмит (Hammersmith), у всех участников и их родителей было получено письменное информированное согласие.
6 детям с СМА II-го типа и 9 с СМА III-го типа, с делецией экзона 7 гена выживаемости мотонейронов, которые наблюдались в нашем центре, было предложено принять участие в открытом проспективном исследовании. Вопрос участия в исследовании детей, страдающих тяжелыми формами СМА II-го типа, не рассматривался. Результаты клинического обследования всех детей, включая обследование, проводившееся Советом по медицинским исследованиям (MRC), а также форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), оставались стабильными или имели тенденцию к умеренному ухудшению в течение 6 месяцев, предшествовавших исследованию.
Пациенты начали принимать альбутерол в виде раствора или таблеток для приема внутрь. Доза препарата для детей в возрасте 5 – 6 лет составляла 1 мг 3 раза в день; при нормальной переносимости дозу увеличивали до 2 мг 3 раза в день. Доза для более старших пациентов составляла 2 мг 4 раза в день.
Оценка состояния каждого пациента проводилась на базовом уровне, а также через 3 и 6 месяцев после начала лечения. Проводился клинический осмотр, определялась частота сердечных сокращений, артериальное давление, ЭКГ, проводился физиотерапевтический осмотр и исследование по методу двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
Все физиотерапевтические обследования проводились одним и тем же физиотерапевтом, регистрировалась сила мышечных сокращений, результаты миометрических измерений и измерений контрактуры основных суставов.
Миометрические измерения. Максимальные произвольные изометрические сокращения измеряли с помощью портативного электронного миометра (Citec, производитель – Cit Techniques BV, Нидерланды) для 16 групп мышц.6 Общий показатель (в ньютонах) определялся путем суммирования лучших результатов из трех измерений для каждой отдельной мышцы и деления полученного результата на количество исследовавшихся мышц. Перед проведением исследования была выполнена оценка межисследовательской вариабельности, которая не превышала 5 %.
Мышечная сила. Оценка мышечной силы проводилась с помощью показателя NRC, с учетом 32 групп мышц. Установленная MRC градация по 6-балльной шкале преобразовывалась в глобальный процентный показатель %MRC, который суммировал измерение мышечной силы 32 мышц в ручном режиме.
Форсированная жизненная емкость легких. Этот параметр измерялся при каждом визите тем же самым врачом, с использованием динамического спирографа «Виталограф» (настольный спирометр Vitalograph Compact III, изготовитель - компания Vitalograph Limited, Великобритания). К анализу приобщались три самые успешные попытки.
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. Общая безжировая масса тела и масса жировой ткани определяется методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) с использованием оборудования Lunar DPX-L (изготовитель – компания GE-Lunar, Мэдисон, штат Висконсин) и программного обеспечения для педиатрии версии 1.5q.
Статистический анализ. Главным показателем эффективности препарата являлось изменение мышечной силы, определяемой с помощью миометрии. Все результаты анализировались с помощью повторных измерений.
Дисперсионный анализ (SPSS, версия 10.0, компания SPSS, Чикаго, Иллинойс). Статистическая значимость p < 0,05. Предполагаемое стандартное отклонение значения изменения каждого измеренного индекса определено с доверительным интервалом 95 %.

Результаты. 13 из 15 детей, с которыми связались исследователи, согласились на участие в исследовании (7 мальчиков и 6 девочек). 5 из 13 пациентов страдали от СМА II-го типа, а 8 – от SMA III-го типа. В таблице показаны средние значения всех результатов измерений со стандартным отклонением, значения p и 95 %-й доверительный интервал.

Миометрические измерения. Данные миометрических измерений были получены для 12 из 13 участников исследования. Улучшение состояния пациентов было зафиксировано через 6 месяцев после начала исследования (по отношению к базовому уровню) (21,6%, p < 0,0001) и через 3 месяца (9,4%, p = 0,017).
Шкала MRC. Различие наблюдалось через 3 месяца после начала исследования (по отношению к базовому уровню) (4,7%, p = 0,004) но отсутствовало через 6 месяцев (3,4%, p = 0,117).
Форсированная жизненная емкость легких. Форсированная жизненная емкость легких определялась у 12 из 13 пациентов-участников исследования. Имело место изменение по отношению к базовому уровню через 6 месяцев (20%, p = 0,030) и через 3 месяца (15%, p = 0,005).
Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия. В общей сложности, двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия проводилась у 13 участников исследования. Одному из пациентов делалась операция артродеза позвонков и у него имелись вживленные металлические стержни, несовместимые с этим методом, а еще у трех пациентов сканирование не проводилось по техническим причинам, имевшим место в день осмотра.

Значительное увеличение безжировой массы тела по отношению к базовому уровню имело место через 6 месяцев после начала исследования (4,2%, p = 0,025), но оно не было зафиксировано через 3 месяца (2,3%, p = 0,168). Масса жировой ткани тела и общая масса тела также увеличились по сравнению с базовым уровнем через 6 месяцев (5,6%, p = 0,044; 5,5%, p = 0,014).
Побочные эффекты. В общем случае альбутерол хорошо переносился пациентами. У 7 детей имело место умеренное увеличение дрожания рук, но оно не потребовало коррекции дозы. У двух детей имело место спонтанное учащенное сердцебиение. У двух детей были слабые преходящие судороги. Изменения частоты сердечных сокращений не зафиксировано, ЭКГ была в норме. Эти побочные эффекты не потребовали отмены приема препаратов.
Контрактуры суставов. Различия в диапазонах контрактуры основных суставов (бедренных, коленных, подколенного сухожилия, ахиллова сухожилия и локтевых суставов) по отношению к базовому уровню через 6 месяцев было зафиксировано у 9 пациентов.
После окончания 6-месячного исследования 10 из 13 пациентов были выбраны для продолжения лечения альбутеролом.

MRC – осмотр по критериям Совета по медицинским исследованиям (MRC); ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких.

Обсуждение. Настоящее открытое исследование показывает, что альбутерол, являясь β2-агонистом, может увеличить мышечную силу у детей с СМА без побочных эффектов. Улучшение показателей миометрии, MRC и ФЖЕЛ было замечено через 3 месяца. Эти результаты являются обнадеживающими, поскольку СМА является относительно стабильным состоянием, и какое-либо улучшение состояние пациентов с СМА II-го или III-го типа в течение 6 месяцев предполагается маловероятным.7
По миометрическим показаниям наблюдалось дополнительное увеличение мышечной силы в интервале между 3 и 6 месяцами. Также наблюдалась тенденция к улучшению показателя MRC через 3 месяца, но этот эффект не был значительным через 6 месяцев.
Несмотря на то, что этом пилотном исследовании принимало участие небольшое количество детей, и это не позволило произвести анализ статистически значимой подгруппы, клиническое впечатление и результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у детей с СМА III-го типа наблюдались более серьезные улучшения, чем у детей с СМА II-го типа.
Мы также обнаружили непрерывное улучшение ФЖЕЛ. Ни у кого из наших пациентов не было хронического кашля или астмы, что может объяснить увеличение ФЖЕЛ после приема альбутерола.
С помощью метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии мы также обнаружили увеличение общей безжировой массы тела. Однако это было связано с одновременным увеличением жировой массы и общей массы тела. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, потому что, в отличие от предыдущих исследований, большая часть наших пациентов изучалась во время фазы их активного роста. Трудно определить, в какой именно мере увеличение мышечной массы вызвано увеличением массы тела при физиологическом росте и взрослении.
Побочные эффекты в этой группе детей практически отсутствовали. Тем не менее, мы наблюдали увеличение контрактуры у нескольких пациентов. Ни у одного из пациентов, принимавших участие в нашем исследовании, не было обнаружено значительных изменений контрактуры суставов в течение 2-х лет до включения в данное исследование, но у 5 из них после начала приема альбутерола появилась повышенное мышечное напряжение в некоторых суставах. Хотя у нас нет четкого объяснения прогрессии контрактуры, мы предполагаем, что, как наблюдалось в исследованиях на животных,8 они могут отражать более существенный фармакологический эффект на более сильные мышцы-агонисты.

Благодарность
Авторы благодарят Джанни Сорару (Gianni Soraru) за помощь в подготовке к проведению исследования, и доктора Анну Барнетт (Anna Barnett) за рекомендации статистического характера.

}